La malattia di Gaucher è la più frequente patologia da accumulo lisosomiale. La prevalenza è approssimativamente di 1/100.000 nella popolazione generale, con un’incidenza annuale di 1/60.000; in alcune popolazioni come gli ebrei Ashkenazi si raggiunge un picco di incidenza di 1/1.000.
E’ una condizione multisistemica, geneticamente determinata, legata alla riduzione dell’attività dell’enzima beta-glucosidasi acida, secondaria a mutazioni nel gene GBA (1q21) o, in casi molto rari, nel gene PSAP che codifica per una proteina attivatrice dell’enzima (saposin C). La malattia è ereditata con modalità autosomica recessiva; sono state identificate più di 300 mutazioni del gene GBA, sebbene siano 4 le più frequenti, riscontrabili nel 96% dei casi.
La malattia di Gaucher comprende 3 forme cliniche principali (tipo 1, 2 e 3), più una variante fetale e una con associato coinvolgimento cardiaco (Gaucher-like).
I sintomi della malattia derivano dall’accumulo patologico di cerebrosidi, una categoria di lipidi strutturali, principalmente nel sistema reticolo-endoteliale, un insieme di organi e tessuti (milza, fegato, midollo osseo) appartenente al sistema immunitario, e deputato alla rimozione di microorganismi e cellule senescenti.
Il tipo 1 è la forma più frequente (95% dei casi), cronica e non neurologica. Esiste una grande eterogeneità clinica: alcuni pazienti presentano sintomi severi ed altri, fino anche ad 1/4 del totale, possono essere diagnosticati a seguito di una splenomegalia riscontrata incidentalmente. La milza è, difatti, uno degli organi più colpiti e va incontro ad incremento delle dimensioni fino anche ad interferire con la digestione e/o la respirazione. Anche il fegato tende ad aumentare di dimensioni, sebbene meno della milza. Tra le manifestazioni ematologiche si osserva frequentemente la piastrinopenia, da sola o in associazione a leucopenia ed anemia.
Comune nei pazienti con malattia di Gaucher è l’interessamento osseo, in forma di fratture patologiche, soprattutto localizzate alla colonna, e/o di crisi dolorose. In alcuni pazienti il patologico accumulo di cerebrosidi altera la struttura dell’osso con deformazione dei segmenti scheletrici, in particolare a livello dei femori (Erlenmeyer flask). La sintomatologia dolorosa osteoarticolare può indurre ad una diagnosi iniziale di malattia reumatologica e/o ortopedica: un bambino con interessamento del bacino potrebbe ricevere una diagnosi erronea di malattia di Legg-Calve-Perthes.
Nei bambini con malattia di Gaucher è frequente il riscontro di ritardo nell’accrescimento staturo-ponderale.
Il tipo 2 è la forma acuta neurologica, caratterizzata da precoce interessamento del sistema nervoso centrale e decesso prima dei 2 anni di vita. Questa forma è particolarmente rara, rappresentando solo il 5% dei casi di malattia di Gaucher. I primi segni sono spesso rappresentati dal coinvolgimento della motilità oculare, con strabismo e paralisi dello sguardo. Successivamente compaiono la distonia e la spasticità; le crisi convulsive sono tardive. Questa forma è il risultato della completa assenza di funzione dell’enzima.
Il tipo 3 è una forma con sintomi intermedi tra le due precedenti, caratterizzandosi per un coinvolgimento neurologico subacuto con associata sintomatologia sistemica, più simile al gruppo del tipo 1. Anche il tipo 3 è raro (5% di tutte le forme). La presentazione clinica è, anche in questo caso, eterogenea, con i primi sintomi che esordiscono durante l’infanzia o l’adolescenza. Talvolta il paziente presenta solo una sintomatologia neurologica focale come l’oftalmoplegia, associata a sintomi sistemici. Se non trattata conduce all’exitus nel giro di pochi anni, solitamente per l’aggravamento delle problematiche ossee, addominali e/o ematologiche.
La malattia può essere sospettata in base al quadro clinico e alla valutazione di alcuni parametri di laboratorio, caratteristicamente elevati in questi pazienti: ferritina, ACE, fosfatasi acida tartrato-resistente (TRAP). Anomalie tipiche della malattia sono inoltre osservabili attraverso prelievi bioptici di sangue midollare (cellule di Gaucher). La conferma della diagnosi avviene tramite la dimostrazione della riduzione dell’attività enzimatica della glucocerebrosidasi sui leucociti di sangue periferico; sul medesimo campione biologico è possibile effettuare anche l’analisi delle mutazioni genetiche.
Esiste anche la possibilità della diagnosi prenatale, misurando l’attività enzimatica sulle cellule prelevate da amniocentesi e/o villocentesi. Dal 2023 è disponibile, all’interno del programma di screening neonatale allargato, lo studio per le malattie da accumulo lisosomiale anche in Puglia.
La terapia fondamentale in questi pazienti consiste nell’infusione dell’enzima deficitario (Enzyme replacement therapy – ERT). La malattia di Gaucher è stata la prima malattia da accumulo lisosomiale a beneficiare di questo approccio terapeutico che ha cambiato la storia naturale di questi pazienti. Il farmaco, somministrato per via endovenosa, è in grado di ridurre l’organomegalia in circa 6 mesi e di interrompere le crisi dolore nel giro di 1 anno. La somministrazione avviene ad intervalli di 2 settimane.
Tale approccio terapeutico non è purtroppo in grado di agire sulla sintomatologia neurologica di questi pazienti. In caso di impossibilità a somministrare la terapia endovenosa, esiste una alternativa da alcuni anni in forma orale: terapia di riduzione del substrato (SRT). Anche questo trattamento si è dimostrato efficace nel contrastare l’evoluzione della patologia.
Come per altre condizioni da accumulo lisosomiale, anche nella malattia di Gaucher, appare fondamentale la gestione multidisciplinare per l’accesso ad eventuali terapia di supporto specifiche.
Dott. Federico Diomeda
UOSD Reumatologia e Immunologia pediatrica – Ospedale ‘Vito Fazzi’, Lecce
HUB Regione Puglia per la Reumatologia Pediatrica
